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維生素B₆是生物體必需的營養(yǎng)元素之一，包括六種形式，以磷酸吡哆醛PLP為輔酶形式參與氨基酸和糖代謝、血紅素和神經(jīng)遞質(zhì)合成等過程。吡哆醇PN為主要的商品形式。部分微生物和植物可以從頭合成維生素B₆，動物及人類依賴外界獲取來補(bǔ)充維生素B₆。目前，維生素B₆主要依賴化學(xué)法合成。化學(xué)合成過程中需用到強(qiáng)腐蝕性的三氯氧磷和有毒溶劑苯等，且副產(chǎn)物處理難度較大，面臨不可持續(xù)、安全隱患、污染環(huán)境等問題。生物制造具有反應(yīng)條件溫和、安全隱患小、環(huán)境友好等優(yōu)點，但維生素B₆的生物制造受限于產(chǎn)量較低，無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。克服生物合成過程中限速酶和有毒中間代謝產(chǎn)物等瓶頸限制，是維生素B₆高效合成的關(guān)鍵。?

近日，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員張大偉帶領(lǐng)的蛋白合成細(xì)胞工廠與微生物代謝科研團(tuán)隊，在微生物合成維生素B₆方面取得新進(jìn)展。研究以大腸桿菌為底盤細(xì)胞，對維生素B₆從頭合成途徑進(jìn)行重構(gòu)，代謝流重新定向以解偶細(xì)胞生長和PN生產(chǎn)。進(jìn)而，研究采用蛋白理性設(shè)計和自然篩選等方法對合成途徑起始酶Epd和Dxs以及限速酶PdxA和PdxJ進(jìn)行異源篩選和理性設(shè)計改造，有效解決了反應(yīng)過程中合成酶催化效率低的問題；通過SerC的過表達(dá)增加代謝流量以及促進(jìn)PdxB的快速周轉(zhuǎn)反應(yīng)。最終，途徑長分支以中間有毒代謝產(chǎn)物4HTP為界，將合成途徑分為上下游的推拉模塊，通過模塊化迭代優(yōu)化技術(shù)分別對上游模塊和下游模塊進(jìn)行了有效組裝和優(yōu)化，48小時5L發(fā)酵罐產(chǎn)量突破克級。該研究對較小代謝流的化合物的生物合成提供了借鑒，為未來維生素B₆綠色工業(yè)化生產(chǎn)示范奠定了重要基礎(chǔ)。?

近期，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、國家重點人才計劃、天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動和天津市青年科技工作者協(xié)會“天河”青索項目的支持。

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維生素B₆的生物合成途徑及研究策略?

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